Nacido en Mendoza, hijo de emigrantes andaluces, de Fuengirola (Málaga), le llamaban Quino desde pequeño para distinguirlo de su tío, el ilustrador Joaquín, que fue quien despertó su vocación de dibujante a edad muy temprana. En 1945 tras la muerte de su madre, empieza a estudiar en la Escuela de Bellas Artes de Mendoza. Su padre muere poco después, teniendo 16 años; al año siguiente abandona la escuela, con la intención de convertirse en autor de historietas cómicas, y pronto vende su primera historieta, un anuncio de una tienda de sedas. Intenta encontrar trabajo en las editoriales porteñas, pero fracasa. Tras hacer el servicio militar obligatorio, en 1954 se establece en Buenos Aires en condiciones paupérrimas.

Por fin logra publicar su primera página de humor en el semanario Esto Es, momento a partir del cual empieza a publicar en muchos otros medios: Leoplán, TV Guía, Vea y Lea, Damas y Damitas, Usted, Panorama, Adán, Atlántida, Che, el diario Democracia, etc.

En 1954 empieza a publicar regularmente en Rico Tipo, a la que siguen Tía Vicenta y Dr. Merengue. Al poco, empieza a hacer dibujos publicitarios. Publica su primer libro recopilatorio, "Mundo Quino", en 1963, tras lo que le encargan unas páginas para una campaña de publicidad encubierta para la empresa de electrodomésticos Mansfield,2 para las que crea a Mafalda. La campaña no llegó a realizarse, por lo que la primera historia de Mafalda se publica en Leoplán, tras lo que pasó a publicarse regularmente en el semanario Primera Plana ya que el director del semanario era amigo de Quino. Entre 1965 y 1967 se publica en el posteriormente desaparecido diario El Mundo; pronto publica el primer libro recopilatorio, y empieza a editarse en Italia, España (donde la censura obliga a etiquetarlo como "para adultos"), Portugal y otros países.

Tras abandonar la tira de Mafalda el 25 de junio de 1973, según él mismo por agotársele las ideas, Quino se trasladó a Milán, desde donde continuó realizando las páginas de humor que nunca ha dejado de hacer.

En el año 2008, la ciudad de Buenos Aires lo inmortaliza. Por iniciativa del Museo del Dibujo y la Ilustración y con curaduría de Mercedes Casanegra, la empresa Subterráneos de Buenos Aires, realiza dos murales de su personaje Mafalda, en la estación Perú, o sea bajo la histórica Plaza de Mayo. De esta forma se asegura el conocimiento de su obra por las futuras generaciones.

En el año 2009 participa con un original de su personaje Mafalda, realizado para el diario El Mundo; en la muestra "Bicentenario: 200 años de Humor Gráfico" que el Museo del Dibujo y la Ilustración realiza en el Museo Eduardo Sívori de Buenos Aires, homenajeando a los más importantes creadores del Humor Gráfico en Argentina a través de su historia.

Falleció el 30 de septiembre de 2020, a los 88 años, un día después de haberse cumplido cincuenta y seis años de la primera publicación de Mafalda.